药品指南

产品和人员

药物制造区域应将其归类为“清洁区域”，在该地区暴露于环境中的药品起始材料，中间体，进程材料和产品，产品座椅和设备应暴露在环境中。

特定清洁区分类的实现取决于在设计阶段和资格中应解决的许多标准。不同的标准之间应该保持平衡，以创建有效的清洁区域。

要考虑的一些基本标准应包括：

空气过滤和空气变化率应确保获得定义的清洁区域分类。

空气变化率应由制造商和设计师确定，考虑到各种关键参数。主要的空气变化速率应设置为将达到所需的清洁区域分类的水平。

空气变化率通常在每小时6到20个空气变化之间变化，通常由以下考虑确定：

每个清洁区域都应指定为在“原始”，“固定”或“操作”条件下实现清洁区域的分类。

“未建造的”条件应与在没有任何设备或人员的情况下在裸露的房间内进行房间分类测试有关。

“应得的”条件应与房间中的普通生产设备进行房间分类测试有关，但没有任何操作员。由于通常在固体剂量设施中产生的灰尘量，大多数干净的区域分类都被评为“重度”条件。

“操作”条件应与正常的生产过程以及设备运行的正常生产过程以及房间中存在的正常人员数量有关。通常，经过短暂的清理时间后，经过测试的“操作”状况测试的房间应能够清理“精加工”的清洁区域分类。清理时间应通过验证确定，通常为20分钟。

材料和产品应通过制造的所有阶段保护材料和产品免受污染和交叉污染（另请参见第5.5节，有关交叉污染控制）。注意：污染物可能是由不适当的场所（例如设计，布局，精加工），清洁程序，人员和HVAC系统差的污染物造成的。

应通过有效通风去除污染物。在所需的产品保护水平下，空气中的颗粒和过滤程度应视为关键参数。

应根据制造产品，过程和产品降解的易感性评估不同区域的保护水平和空气清洁度。

等级	健康）状况	区域的例子
1级	一般的	具有正常管家和维护的区域。（例如仓库，次要包装）
2级	受保护	采取步骤以保护裸露的药物起始材料或产品免受污染或降解的区域。（例如，制造，主要包装，分配。）
级别3	受控	定义，控制和监测特定环境条件的区域，以防止药物起始材料或产品的污染或降解。

空气过滤

不同应用所需的过滤器的类型取决于环境空气和返回空气的质量（如果适用）以及空气变化率。下表给出了药物设施中不同保护水平的建议过滤水平。制造商应确定并证明适当使用过滤器。

保护水平	推荐过滤
1级	仅主要过滤器（例如EN779 G4过滤器）
2级和第3级	生产设施在100％外部空气中运行：主要加二级过滤器（例如EN779 G4加F8过滤器）
2级和第3级	生产设施在重新传播的环境空气上运行，存在跨污染的潜力：主要加二级加第三级过滤器（例如EN779加F8 EN 1822 H13过滤器）

注意：上面提到的过滤器分类与EN1822和EN779测试标准有关（EN 779与Filter类G1至F9相关，EN 1822与滤波器类H10相关。

滤波器类应始终链接到标准测试方法，因为参考实际过滤器效率可能会非常误导（由于不同的测试方法，每种测试方法导致同一过滤器的值不同。

在选择过滤器时，制造商应考虑其他因素，例如特别受污染的环境条件，当地法规和特定产品要求。良好的预滤线延长了下游更昂贵的过滤器的寿命。

应小心选择HVAC系统组件的材料，以免成为污染的来源。任何具有将颗粒物或微生物污染释放到空气流的潜力的组件都应位于最终过滤器的上游

应设计和定位通风阻尼器，过滤器和其他服务，以便从制造区域（服务空隙或服务走廊）访问它们，以进行维护。

人员不应成为污染的根源。生产或包装区域内的方向气流应有助于防止可能的污染。应与操作员位置一起计划气流，以最大程度地减少产品污染的污染，并保护操作员免受灰尘吸入。

HVAC空气分配组件应设计，安装和定位，以防止房间内产生的污染物。

供应高感应类型的空气扩散器（例如，通常用于办公室型空调的空气扩散器应在可能的情况下，而不是在干净的区域中使用。空气扩散器应为非诱导类型，引入最少诱导量的空气，以最大程度地提高冲洗效果。只要有可能，应将空气从房间中的低水平中耗尽。

单向气流

应在适当的地方使用单向气流，以通过在产品上提供干净的空气供应，从而最大程度地减少周围地区的污染物的入口。

在适当的情况下，单向气流还应为操作员提供保护，以免产品受到产品的污染。

采样应在产品进一步处理所需的相同环境条件下进行。在某些情况下，使用位于仓库中的采样隔间。这些隔间通常应提供单向气流屏幕，以确保打开时干净的空气在容器上流过。（注意：单向流量通常提供A类A（ISO 5类，操作，0.5 mm）环境，但对于抽样隔间，可能不需要这种保护程度）。

在称重摊位的情况下，其目的应该是提供灰尘遏制。应为产品和操作员保护的单向气流提供药房或称重摊位。在决定单向流动方向之前，应确定灰尘的来源和操作员通常站立的位置。

单向流速度不应破坏称重区域平衡的敏感性。在必要时，只要维持足够的气流以提供遏制，就可以降低速度以防止规模不准确。

应确定操作员相对于尘埃释放和气流来源的位置，以确保操作员不在气流的路径上，这可能导致产品污染

制造商应选择垂直或水平的单向流量或适当的气流模式，以为特定应用提供最佳保护。

浸润

未经过滤的空气渗入制药厂不应成为污染的根源。

制造设施应相对于外部保持正压，以限制污染物的入口。如果要保持相对于环境的负压保持设施，以防止有害活性的人逃到外部（例如青霉素和激素），则应采取特殊的预防措施。

应参考其周围区域仔细考虑负压设施的位置，并特别注意确保建筑结构密封良好。

负压区域应尽可能被清洁空气供应的周围区域封装，以便只有干净的空气才能渗入受控区域。

交叉感染

如果在多产品OSD制造地点，在不同的区域/隔间中同时制造不同的产品，应采取措施确保灰尘不能从一个隔间转移到另一个隔间。

正确的定向空气运动和压力级联系统可以帮助防止交叉污染。压力级联应应当使空气流的方向从干净的走廊进入隔间，从而导致灰尘遏制。

走廊应保持在比隔间更高的压力下保持，而小隔间的压力高于大气压。

通常可以通过位移概念（低压差异，高气流）或压力差异概念（高压差异，低气流）或物理屏障概念来实现遏制。

应根据所使用的产品和处理方法考虑压力级联体制和气流方向的选择。

高效的产品应在压力级联级别的压力下制造，该制度对大气压力负。

应根据所需的产品和所需的保护水平分别评估每个设施的压力级联。

由于压力级联设计，应特别注意建筑物结构。

气密的天花板和墙壁，近距离门和密封的灯具应安装到位。

位移概念（低压差异，高气流）

有了这个概念，应将空气提供给走廊，流过门口，并应从隔间的背面提取。通常，隔间门应关闭，空气应通过门格栅进入隔间，尽管该概念可以应用于没有门的开口。

速度应足够高，以防止门口内部的湍流，从而导致灰尘逸出。

该位移气流应计算为门区域和速度的乘积，这通常导致空气数量相当大。

压差概念（高压差异，低气流）

清洁和较少干净的区域之间的高压差异应通过闭合门的间隙泄漏来产生。

压力差异应足够大小，以确保遏制和预防流动逆转，但不应太高，以至于造成湍流问题。

在考虑房间压力差时，应考虑瞬态变化，例如机器提取系统系统

根据风险分析，相邻房间之间的压力差异可以视为关键参数。相邻区域之间的压力差的限制应使得没有重叠的风险，例如5 pa至15 pa，15 pa至30 pa，导致没有压力级联。

使用气闸（压力水槽或压力气泡）时，低压差异可能是可以接受的。

压力控制和监视设备应校准和合格。应定期验证和记录规格。基于风险分析，压力控制设备应链接到警报系统。通常，在触发音频/视觉警报时，考虑压力差和偏移持续时间。必须及时通知该场所的生产运营商和其他用户，以采取纠正/缓解操作。

在使用手动控制系统的地方，应在调试期间在空气平衡活动中设置这些系统，并且除非其他系统条件发生变化，否则不应改变。

气闸可能是设置和维持压力级联系统的重要组成部分

门应向高压侧开放，并配备自闭合器。如果使用的话，应将门靠近弹簧盖，以使门关闭，并防止压力差推动门打开。不建议滑动门。在门上使用互锁可确保在通向清洁区域和走廊的门之前，在气闸区域内实现了设计的压力差异。可以使用气锁中的音频/视觉警报。压力差数据也可以由建筑物管理系统捕获。

中央灰尘提取系统应与适当的空气处理系统互锁，以确保它们同时运行。

应防止相邻的隔间之间的房间压力不平衡，这些隔间与普通粉尘提取管道连接。

空气不应通过灰尘提取管道从较高的压力下从房间流动到较低的房间。

物理障碍概念

在适当的情况下，应使用两个区域（例如屏障隔离器或材料的抽水转移）之间交叉污染的不透水障碍。

可以适当使用点通风或捕获引擎盖。

温度和相对湿度

在相关的情况下，应控制，监视和记录温度和相对湿度，以确保符合材料和产品要求，并在必要时提供操作员舒适

最高和最低的室温和相对湿度应适当。

应调整温度条件以适合操作员穿着的防护服。

可接受的最低和最高温度之间的操作带或公差不应太近。触发音频/视觉警报时，请考虑温度和湿度偏移以及偏移持续时间。必须及时通知该场所的生产运营商和其他用户，以采取纠正/缓解操作。温度和湿度数据也可以由建筑物管理系统捕获。

隔间或套件，需要低湿度的处理产品应具有密封的墙壁和天花板，并且还应通过合适的气闸与湿度更高的相邻区域分开。

应采取预防措施以防止水分迁移，以增加HVAC系统的负载。

湿度控制应包括从空气中去除水分，或在空气中增加水分。

除湿（去除水分）可以通过冷藏的除湿剂或化学除湿剂来实现。

应使用适当的冷却介质用于除湿介质，例如低温冷水/甘氨酸混合物或制冷剂。

如果可能的话，应避免加湿器，因为它们可能成为污染的来源（例如微生物生长）。在需要加湿的情况下，应通过适当的方式来实现这一目标，例如将蒸汽注入空气流中。应该进行产品污染评估，以确定是否需要进行纯蒸汽或清洁蒸汽。

不应将可能对所使用的蒸汽加湿器产生有害作用的化学物质（例如腐蚀抑制剂/螯合剂）添加到锅炉系统中。

加湿系统应耗尽。没有冷凝水应在空气处理系统中积聚。

由于可能的微生物污染风险，不应使用其他加湿设备，例如蒸发系统，雾化器和水雾喷雾剂

加湿器附近的管道材料不应在不会下游过滤的空气中添加污染物。

最终的空气过滤器不应立即在加湿器的下游安装。应该有冷表面的绝缘层，以防止在需要高湿度的清洁区域内或空气处理部件内进行冷凝。指定相对湿度时，还应指定相关的温度。

化学干燥器可用于在22°C的温度下达到低于45％RH的条件。采用干燥剂（例如硅胶或氯化锂）去除空气中的水分的化学干燥器或除湿剂应具有非洗脱类型的干燥剂轮，并且不应支持微生物的生长。应在下游使用适当的空气过滤器，以防止干燥剂颗粒进入制作场所。

尘埃控制

在可能的情况下，应在源时清除灰尘或蒸气污染。应采用点提取，尽可能接近产生灰尘的点。

点提取通常称为“大象躯干”，“鱼尾”等，应以固定的高速提取点的形式或带有可移动引擎盖或固定提取引擎盖的铰接式手臂的形式。

应设计灰尘提取管道以保持足够的转移速度，以确保将灰尘带走，并且不会在管道中沉降。必须评估产品转换过程中的风险，并定期清洁灰尘提取管道。

应确定所需的转移速度，因为它取决于灰尘的密度（灰尘的密度，转移速度应越高，例如15-20 m/s）。

应仔细计划气流，以确保操作员不会污染产品，以免运营商受到产品的危险

应评估可能对操作员进行的与尘埃相关的危害。应该对其类型的灰尘和毒性进行分析，并相应地确定气流。

通常，单独提取点不足以捕获所有污染物，应使用一般方向气流来帮助清除房间的灰尘和蒸气。

通常，在带有湍流的房间中，应从天花板扩散器中引入空气，并在低水平的房间中提取。

低水平的提取物应协助将空气降低并远离操作员的脸。提取物格栅的位置应从战略上放置，以使空气从操作员脱离，但同时避免了操作员污染产品。

处理蒸气的提取时，应考虑蒸气的密度。如果蒸气比空气轻，则提取物格栅应高水平，或者可能处于高水平和低水平。

在处理特别有害的产品时，应使用其他步骤，例如在手套箱中处理产品或使用屏障隔离器技术。

如图22所示，对于荷尔蒙或高效产品等产品，操作员应佩戴完全封闭的服装。在这种情况下，固定管道的空气呼吸系统的便携式应为操作员提供HEPA过滤和调理空气的供应。这种类型的呼吸设备的空气供应通常应通过空气压缩机。需要控制过滤，温度和湿度，以确保操作员的安全性和舒适性。必须检查可重新使用的加压套装是否泄漏，因为这可能导致生产环境的污染。

保护设备

排气空气

药品设施上的排气空气排放点，例如流体床干燥器和平板电脑压缩/涂料设备，以及来自灰尘提取系统（例如房屋真空）的排气空气，携带沉重的灰尘负荷，并应提供足够的过滤，以防止环境污染。

如果粉末不是高效的，则在灰尘排气系统上的最终过滤器应是根据EN779过滤器标准进行F9的过滤器分类的细粉尘过滤器。

如果有害物质（例如青霉素，激素，有毒粉末和酶已经用尽），则最终过滤器应是根据EN1822过滤标准至少进行H12分类的HEPA过滤器。

对于排放污染物特别危险的排气系统，可能有必要串联安装两组HEPA过滤器，以便在第一个过滤器失败时提供额外的保护。

当处理有害化合物时，应使用危险化合物安全更换过滤器外壳（也称为“袋装”）过滤器。应为所有滤清器库提供压力差指示仪，以指示滤清器灰尘的负载。

滤波器压力表应用干净的过滤器电阻和更换过滤器电阻标记。应定期进行过滤器的监视，以防止过滤过滤器加载，以迫使灰尘颗粒通过过滤器介质，或者可能导致过滤器破裂，从而导致环境污染。

可以安装更复杂的基于计算机的数据监视系统，并通过趋势记录进行预防性维护计划。（这种类型的系统通常称为建筑管理系统（BMS），建筑自动化系统（BAS）或系统控制和数据采集（SCADA）系统）。

自动监视系统应能够通过警报或类似系统延迟指示任何规格的条件。如果使用反向脉冲尘埃收集器来清除灰尘提取系统中的灰尘，则通常应配备包含压缩空气长矛的墨盒过滤器，并能够连续操作而不会中断气流。

应使用替代类型的灰尘收集器（例如那些用机械振动筛运行的粉尘，要求在激活机械振动器时关闭风扇），应以这种方式使用交叉污​​染的风险。生产过程中不应破坏气流，因为气流的损失可能会破坏压力级联。

机械振荡器尘埃收集器不应用于需要连续气流的应用。

当使用湿洗涤器时，应将灰尘涂到合适的排水系统中。应确定排气空气质量，以查看所有类型的除尘器和湿洗涤器的过滤效率是否足够。

在必要时，可能需要额外的过滤粉尘器的下游。如果发生电力故障，则应建立“故障安全”系统，以防止管道中残留物的回流。

烟气清除

应设计，安装和操作烟雾，灰尘和废水控制，以使它们不可能成为污染或交叉污染的可能来源，E e g。一个位于HVAC系统新鲜空气入口附近的排气空气排放点。

去除烟雾应通过湿洗涤剂或干燥的化学洗涤器（深床洗涤器）。

去除烟气的湿洗涤器通常应在水中添加各种化学物质，以提高吸附效率。

深床洗涤器应使用活性碳过滤器或化学吸附颗粒介质设计。深床洗涤器的化学介质应特定于被处理的废水。

应知道要处理的蒸气的类型和数量，以选择过滤器介质的类型以及所需的介质体积。

HVAC系统和组件

一般要求

供应空气风扇，返回空气风扇，排气风扇或尘埃提取系统风扇不应失败。故障会导致系统不平衡，从而导致压力级联故障，导致气流逆转。

空气的干燥应使用化学干燥剂进行（例如，旋转的干燥车轮通过将热空气穿过轮段连续再生）。

根据气候条件和位置，应考虑系统上可能需要的其他组件。这些可能包括：

如果发生关键风扇的失败，应设置适当的警报系统以提醒人员。始终首选低水平的回报或排气格栅。但是，在不可能的情况下，可能需要更高的空气变化率来实现指定的清洁区域分类，例如在哪里使用天花板返回空气格栅。

循环系统

由于空气的再循环，不应存在污染或交叉污染（包括烟雾和挥发物）的风险。

根据返回空气系统中的空气传播污染物，使用循环空气通常可以接受，前提是将HEPA过滤器安装在供应空气流中以去除污染物，从而防止交叉污染物。该应用程序的HEPA过滤器应具有H13的EN1822分类。

如果空气处理系统为单个产品设施提供服务，则可能不需要HEPA过滤器，并且有证据表明没有可能进行交叉污染。从没有产生药物粉尘（例如次级包装）的区域的空气再循环，可能不需要系统中的HEPA过滤器。

能源回收轮通常不应在多产品设施中使用。当使用能量轮时，这些不应成为可能污染的来源。应防止供应空气和排气空气之间的空气泄漏的潜力。供应和排气空气系统之间的相对压力应使排气系统的压力低于供应系统。

调试，资格和维护

调试

调试应涉及整个HVAC系统的设置，平衡，调整和测试，以确保该系统满足用户要求规范中规定的所有要求以及设计人员或开发人员指定的能力。

系统的安装记录应提供系统的所有测量能力的证据

数据应包括诸如空气流，水流，系统压力和电动安培的设计和测量图。这些应包含在操作和维护手册（O＆M手册）中。

在开始物理安装之前，应指定所有系统参数的可接受公差。安装系统后应向人员提供培训，并应包括操作和维护。

O＆M手册，示意图，协议和报告应作为未来更改和系统升级的参考文档。

调试应该是系统资格和验证的先驱。制造商应采用基于风险的方法来验证HVAC系统，该方法解决不同的操作模式，例如操作和非运营模式。HVAC系统资格的基本概念在下面列出

为了使验证过程不必要地复杂，需要一种现实的方法来区分关键和非关键参数。例子：

非关键的系统和组件应受到GEP的约束，可能不一定需要完全资格。

当计划更改为HVAC系统，其组件和控制可能会影响关键参数时，应遵循更改控制程序。在设计阶段应定义接受标准和限制。制造商应定义设计条件，正常操作范围，操作范围，警报和操作限制。设计条件和正常操作范围应尽可能宽，以设置可实现的可实现参数。

在系统操作资格期间，所有参数均应属于设计条件范围内。在正常操作程序中，条件可能会超出设计条件范围，但应保留在操作范围内。

非常紧密的相对湿度耐受性，但温度公差不应接受，因为最高和最低温度条件之间的差异将使湿度条件的自动偏差。

对于制药设施，应有资格的一些典型HVAC系统参数可能包括：

房间返回或排气空气是一个变量，应用于设置房间压力。由于房间压力比回流空气更重要，因此后者应具有非常宽的正常工作范围。

测试之间的最大时间间隔应由制造商定义。应考虑正在测试的设施和产品水平的类型。

持续合规的测试时间表
测试参数	干净的区域课	最大时间间隔	测试程序
粒子计数测试（清洁度的验证）	所有课程	6个月	尘埃粒子数量要进行，并产生结果打印输出。 与ISO 14644-1附件B相符的读数和测试位置。
气压差 （验证非交叉污染	所有课程	12个月	要生产的压力差读数或关键植物的日志应每天记录，最好连续记录。建议在不同区域之间进行15 pa压力差。根据ISO 14644-3附件B5
气流量（以验证空气变化速度）	所有课程	12个月	供应空气和返回空气格栅的空气流读数要测量，并要计算空气变化速率。根据ISO 14644-3附件B13
气流速度（以验证单向流或遏制条件）	所有课程	12个月	要测量的容器系统和单向流动保护系统的空气速度。根据ISO 14644-3附件B4
HEPA过滤器（制造商的认证）	所有课程	24个月	滤波器完整性，例如DOP测试